Elle commence dans les années 90 au Saturday Night Live. Après une expérience de quelques semaines en tant qu’actrice vedette de l’émission, elle se fait licencier. On lui reproche d’être « trop » Sarah Silverman et de ne pas s’effacer derrière ses personnages. Si elle vit très mal l’expérience, elle se dit forgée par celle-ci.

Elle réalise en 2005 son premier film, adapté de son propre one-man show, Sarah Silverman : Jesus is Magic, puis elle produit sa propre émission, le Sarah Silverman Program. La série évoque de manière satirico-humoristique le quotidien de ses avatars fictifs, de sa sœur, et de certains de leurs amis. Gros succès public aux US, l’émission est diffusée pendant trois ans de 2007 à 2010. Elle reçoit une nomination aux Emmy Awards pour cette sitcom.

Elle publie en 2010 son autobiographie The Bedwetter : une histoire de courage, de rédemption, et de pipi. Entre humour, cynisme, et une certaine mélancolie, elle raconte une enfance traumatique, une histoire personnelle compliquée ainsi que son ascension en tant que professionnelle de l’humour.

Elle apparaît dans de nombreux shows aux Etats-Unis, tels que Monk ou The Good Wife, et joue dans des films comme Rock Academy ou encore Les Mondes de Ralph.

En 2015, elle interprète Laney dans le drame d’Adam Salky, I Smile Back, pour lequel elle est nommée dans la catégorie Outstanding Performance by a Female Actor in a Leading Role pour le Screen Actors Guild Award. Ce film a été présenté à Sundance et à Deauville, il est disponible en exclusivité, à partir du 3 janvier, sur e-cinema.com !